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卵巢储备功能评估及卵巢储备功能减退的助孕策略
专家讲堂 2018-11-23 中国妇产科网微信公众号

译者:赵玉华  大连美琳达医院妇产科

审校专家:宋朝晖 贵州省计生科指所


女性35岁以后生育能力开始明显下降,38岁以后呈现急剧下降趋势,随着2胎政策的开放,许多高龄女性要求生育,对这部分人卵巢储备功能评估相当重要。目前临床依据的预测卵巢储备功能的指标包括:年龄、抗苗勒氏管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)、月经周期第2~3天基础性激素、基础窦卵泡数(Antral follicle count,AFC)、抑制素-B(INH-B)、超声测量卵巢体积等。临床常用的指标抗苗勒氏管激素(AMH)、月经周期第2~3天基础性激素、基础窦卵泡数(AFC)。根据2013年欧洲人类辅助生殖协会的数据,AMH及AFC是与卵巢储备功能相关性最强的独立预测因素。

卵巢储备功能评估

1、基础性激素

要求在月经周期第2~3天,且采血前至少一月未使用激素类药物(药物治疗后复查不受此限制)。FSH>10mIU/mL,提示可能为卵巢功能衰退的隐匿期,我们称之为第二阶段,可以有临床症状(我们常称为:精不足即精力下降、记忆力下降、易失眠或眠差、皮肤可变差。)。FSH升高比LH要早几年出现,甚至早10年。原因可能是当卵巢功能衰退时,抑制素的分泌减少,解除了其对FSH的抑制,使FSH水平升高更显著,导致FSH/LH比值上升。因此卵巢储备能力降低时可首先表现为FSH/LH比值升高,FSH/LH>3可作为评价卵巢储备减退(DOR)的指标,俞瑾教授认为FSH/LH>2即可诊断DOR。其实FSH水平并不稳定,当卵巢功能开始衰退时,FSH水平在短时间内上升,会加速残存卵泡的发育,从而增加E2水平,反馈抑制了FSH的分泌,从而出现暂时性的上升后又有所降低。早卵泡期E2为25-50pg/ml,E2>80pg/ml可作为评价卵巢储备降低的指标,E2>100pg/ml卵巢储备更差。


2、抗苗勒氏管激素(AMH)

主要由窦前卵泡(初级、次级卵泡)和窦状卵泡的颗粒细胞分泌,已确定是卵泡和卵巢老化的敏感指标,在最后一次月经前5年就开始下降。血清AMH水平具有一定的稳定性,不随月经周期而波动,可在月经任何一天采血,能反映始基卵泡发育成窦状卵泡的水平,是目前评估卵泡总体数量(包括静息卵泡)的唯一潜在标志。通过血清AMH水平能够初步判断卵巢内是否存留卵泡,是早期准确反映卵巢储备功能的理想指标,AMH正常值是2-6.5ng/ml,AMH<1.22ng/ml提示卵巢储备功能下降,PCOS时AMH常高于正常的2-3倍。


3、基础窦卵泡数AFC

月经2-4天经阴道B超计数直径小于10mm的小卵泡总数,AFC<5个提示卵巢储备功能不良,AFC5-10个预示卵巢反应正常,AFC>12预示卵巢高反应,OHSS发生率较高。但需注意不同周期会有差别,并受B超机性能和医生主观判断的影响。


卵巢功能的判断不能仅靠AMH或AFC,需要多指标、多个性周期,以及不同性周期时间点等综合判断。结合FSH、雄激素、雌激素以及孕、雄、雌激素之间的协调性,卵巢和性轴激素之间的协调性,卵巢容积等影像特征,窦卵泡数等综合判断,才更能利于正确或准确判断。

卵巢储备功能减退的助孕策略

1、生活调理

健康心态、均衡饮食、规律作息、适量运动、控制体重、适量补充钙剂和维生素D,避免接触有害物质。


2、辅助用药

辅酶Q10

脂溶性物质,与线粒体代谢和氧化磷酸化相关,是人类不可缺少的重要元素之一。辅酶Q10的最主要作用是抗氧化(俗称“抗衰老”),其抗氧化能力是维生素E的40倍。研究表明,随年龄而增加的氧自由基导致卵子质量下降,非整倍体上升,高龄妇女卵子中功能完整的线粒体减少,ATP含量降低,而胚胎中当ATP含量≥2pmol时,受精卵才能着床和继续发育。所以在高龄人群中可以补充辅酶Q10(100~300mg/天)来提高卵子的质量,改善妊娠结局。


脱氢表雄酮DHEA

脱氢表雄酮 (DHEA) 本身雄激素活性较低, 在体内可转化为活性较高的雄激素。研究证实,对高龄及卵巢功能减退患者,添加DHEA六周以上可增加卵巢内窦前卵泡与窦卵泡的数量。提高卵巢反应性, 增加获卵数, 改善卵子及胚胎质量, 提高临床妊娠率。


生长激素

据报导,IVF促排卵中高龄卵巢功能减退及卵巢低反应患者辅助生长激素(GH)的应用,可以通过增加人卵母细胞GH受体表达,提高功能性线粒体数量和活性,从而改善卵母细胞质量,提高妊娠率和活产率。是目前唯一有循证证据的“抗衰老”药物。


生长激素中医药调理

研究发现补肾中药可改善卵巢功能、调节女性内分泌激素的水平,促进卵泡发育、提高卵子质量,有利于排卵。常用的中药有坤泰胶囊、滋肾育胎丸、麒麟丸等。


3、人工周期

针对卵泡发育异常者可改善卵巢功能、促进卵泡发育。雌激素的补充可解除残留卵泡的抑制状态使FSH、LH下降,衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏,回复排卵。


4、促排卵治疗及辅助生殖治疗

促排卵治疗


(1)抗雌激素类——CC

CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用,首先拮抗占优势,通过竞争性占据下丘脑雌激素受体,干扰内源性雌激素的负反馈,促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加,刺激卵泡生长,卵泡成熟后,雌激素的释放量增加,通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值,于是排卵。


(2)芳香化酶抑制剂——来曲唑(LE)

LE促排卵机制目前尚不十分明确,推测可能分为以下2个方面:阻断雌激素的产生,降低机体雌激素水平,可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用,导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育;在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素,导敛雄激素存卵泡内积聚,从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。同时,卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多,在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。


(3)Gn类

Gn类药物分为2大类:天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn,如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH);②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG),基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。LH 主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上 LH/hCG受体结合,刺激其分泌雄激素,为颗粒细胞合成雌激素提供底物,以支持FSH诱导的卵泡发育;在卵泡发育末期,高水平的LH启动黄体形成并且排卵。FSH可促进性腺功能障碍(卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长,并可用于ART促使多个卵泡发育。


(4)促性腺激素释放激素类似物

GnRH-a:

GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物,刺激垂体Gn急剧释放(flare up),在首次给药的12h内.血清FSH浓度上升5倍,LH上升10倍,E2上升4倍。若GnRH-a持续使用,则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少,对进一步GnRH-a刺激不敏感,即所谓降调节作用(down regulation),使FSH、LH分泌处于低水平,卵泡发育停滞,性激素水平下降,用药7~14d达到药物性乖体-卵巢去势,由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复,具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。GnRH-a有短效制剂和长效制剂,短效制剂为每日使用,而长效制有1、3、4、6和12个月使用1次之分。


GnRH-A:

GnRH-A与垂体GnRH受体竞争性结合,抑制垂体Gn的释放,起效快、作用时间短,停药后垂体功能即迅速恢复,抑制作用为剂量依赖性,发挥线性药代动力学。在低反应患者中,GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。


辅助生殖治疗

对DOR的辅助生殖治疗主要有常规IVF、ICSI、PGD/PGS、赠卵IVF。由于人工授精对于卵巢储备功能低下的女性来说成功率很低,故一般不建议采用人工授精助孕。暂无生育要求卵巢储备功能低下的女性根据患者意愿、年龄和婚姻情况,建议合适的生育力保存方法。 生育力保存的方法:(1)胚胎冷冻(2)成熟卵母细胞冷冻(3)未成熟卵母细胞体外成熟技术(4)卵巢组织冷冻(5)促性腺激素释放激素激动剂。


审校专家简介:宋朝晖

主任医师,贵州省医学会计划生育专业委员会副主委、贵州省孕前优生健康检查临床部负责人、贵州省卫计委医学专业技术职称高评委,在贵州省计生科指所从事生殖、不孕不育、计划生育工作。一直致力于生殖内分泌、生殖免疫、不孕不育和复发性流产研究,擅长生殖内分泌疾病诊治、妇科内分泌疾病诊治,如卵巢早衰、早发性卵巢功能不全、卵巢储备不良、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、子宫内膜异位症、黄体功能不全、月经不调、异常子宫出血等。有扎实的理论基础和丰富的临床经验。发表相关医学论文十几篇。


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