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早发性卵巢功能不全促生育治疗
专家讲堂 2021-07-19 中国实用妇科与产科杂志

作者:张学红,王丽艳,兰州大学第一医院生殖医学专科医院甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室


根据现有的报道,早发性卵巢功能不全(POI)的患者自然妊娠率很低,一般在5%~10%左右。除赠卵外,目前并无公认的直接证据证实使用自身卵子使POI患者获得妊娠的方法。但针对有生育要求的POI患者,一般可采取一些药物治疗、促排卵方案的调整以及中医学治疗,尝试改良卵巢功能;对于情况严重或以上治疗无明显效果者,可采取供卵治疗。

1 POI的促生育治疗 

1.1   寻找病因及原发病的治疗    

目前认为POI病因主要有遗传、炎症、免疫反应、代谢性疾病、卵巢手术、放化疗以及精神心理因素等。POI的发生与结核、腮腺炎、水痘、巨细胞病毒、疱疹病毒等的感染病史都有相关性。有2%~8%的女性在患有腮腺炎病毒卵巢炎后会发生POI。也有研究提出,HIV的感染与卵巢功能的衰退相关。因此,医生应重视患者的炎症状态,及时进行抗炎治疗,尽可能减少炎症对卵巢功能的损伤。由卵巢手术、放化疗等医源性因素引起的POI,虽无法完全避免,但应密切关注术后炎症反应问题,同时也可采用一些措施减少对卵巢功能的损伤,如促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)的添加等。对于恶性肿瘤患者,可考虑保存生育力的相关措施以提供后续助孕治疗的机会。此外,医生应给予患者健康生活指导,缓解其精神压力。


1.2   促排卵方案的调整

1.2.1   自然周期    对于POI患者,由于卵巢反应性相对低下,多种促排卵方案或增加促性腺激素(Gn)剂量并不能获得较多的卵母细胞,但是此类患者有稀发排卵的现象,所以可考虑使用自然周期。自然周期不使用促排卵药物,是一种经济、安全的方案,可以多次试行自然周期方案,自月经第10天左右监测卵泡直径和血清雌二醇(E2)、LH水平以决定取卵时机。


1.2.2   微刺激周期    微刺激周期即应用小剂量的外源性Gn或口服促排卵药添加(不添加)Gn的促排卵方案。该方案具有用药剂量小、注射次数少、费用低以及安全性高的优势。近年来针对POI患者,国内外生殖医学界开展了微刺激方案的尝试,尤其是针对高龄患者。一项包含2516例患者使用微刺激方案的大样本量研究显示,第3天FSH>15 U/L组经微刺激方案后可获得较高的临床妊娠率,同时冷冻周期妊娠率要高于新鲜周期。因此,微刺激方案可作为POI患者促排卵方案的选择之一。


1.2.3    黄体期促排卵    黄体期促排卵是指自然周期、促排卵周期排卵或取卵后,为了避免残存的小卵泡闭锁,加用外源性FSH,使这部分小卵泡继续生长、发育、成熟。因此,在同一个月经周期中可以增加1次取卵,进而增加POI、高龄及癌症患者的获卵机会,可在短期内累积获卵。黄体期促排卵由于黄体期孕激素水平较高,胚胎与子宫内膜发育不同步,获得的胚胎需进行全胚冷冻,可行冷冻胚胎移植(FET)助孕。另外,黄体期促排卵不会发生卵巢过度刺激综合征。一项前瞻性队列研究结果显示,黄体期促排卵可以得到较好的获卵率以及经FET后的种植率、临床妊娠率和累积妊娠率。


1.2.4   高孕激素下促排卵方案    近年来,有学者在黄体期促排卵的前提下提出高孕激素下促排卵方案。于卵泡期开始口服人工合成孕激素安宫黄体酮,以人工营造一个持续的高孕激素环境,再联合注射尿源性促性腺激素(hMG)来进行卵巢的促排卵治疗。该方案可抑制早发LH峰,不干扰垂体促性腺激素释放激素(GnRH)受体的功能,不抑制卵巢功能,可作为高龄或POI患者可选的促排卵方案之一。但目前尚缺乏该方案针对高龄或POI患者的大样本量数据。


1.2.5   短方案    POI患者由于卵巢储备功能下降,卵母细胞质量下降,传统的长方案中过量的GnRH-a会过度抑制垂体,降低卵巢的反应性。短方案常于月经第2天开始使用GnRH-a,第3天Gn启动。短方案同时利用了GnRH-a的激发作用及垂体降调节作用,避免了长方案中GnRH-a对垂体的过度抑制,是POI患者促排卵方案的选择之一。


1.2.6   拮抗剂方案    促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)是一种垂体GnRH受体的竞争性阻断剂,其作用迅速,停药后垂体功能迅速恢复,用于卵泡发育中晚期,能有效抑制提前出现的LH峰,并且不会引起类似GnRH-a对卵巢的过度抑制,减少了外源性的Gn剂量,减轻患者的经济负担。GnRH-ant使用的同时,内源性LH被抑制,影响卵泡的发育,POI患者卵巢中有功能的LH受体数量、活性及卵巢旁分泌功能均降低,所以POI患者使用GnRH-ant方案时建议补充外源性的LH。


1.2.7   改良超长方案    为提高POI患者卵巢反应性,增加卵子的募集,减少炎症反应,改良超长方案也可作为可选的促排卵方案之一。同时建议合并使用改善卵巢血运、增加盆腔微循环、治疗代谢性疾病等预处理。


1.3   辅助药物的治疗

1.3.1   脱氢表雄酮(DHEA)及睾酮的添加    DHEA是由肾上腺皮质和卵巢膜分泌的一种内源性甾体激素。胆固醇可转化为DHEA,在外周组织的睾酮、雄烯二酮、雌二醇的形成中起到重要作用,在人体内DHEA水平与这3种激素呈正相关。在育龄期DHEA的水平较高,随着年龄的增长而逐渐下降。DHEA可以增加胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的分泌,从而促进Gn的效果。总体来讲,目前多数研究肯定了DHEA对POI患者的有效性,但尚缺乏大样本量的随机对照研究证实。


1.3.2   改善微循环(如阿司匹林的使用)    阿司匹林对血小板凝集有抑制作用。血小板通过自身释放胶原蛋白、血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶等而产生活性,具有活性的血小板释放钙离子进入血浆,使血小板凝集、收缩,释放大量的ADP 、凝血酶、花生四烯酸等。花生四烯酸通过环氧合酶(COX)转化为TXA2,TXA2 占优势时使血管收缩,加重血小板凝集,导致血栓形成,进而导致卵巢、子宫内膜等血供不足。前列腺素(PGs)刺激肥大细胞、淋巴细胞、白细胞等炎性细胞释放白介素(IL),发生炎性反应,进而影响患者卵巢和子宫局部环境。而阿司匹林能够减少PGs 的合成,低剂量的阿司匹林能够不可逆转地抑制环氧合酶和前列环素( PGI2 ),减少TXA2的产生,缓解血管收缩及血小板的凝集,使得血管内阻力降低,血流量增加,丰富了卵巢的血供,有利于卵巢功能的恢复。


1.3.3   肝素的使用    低分子肝素是一种临床上常用的抗凝剂,其机制是低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)及其复合物相结合,结合物可以增加对抗凝血因子Ⅹa和凝血酶的抑制作用。肝素的分子链长度越短,抗凝血因子Xa 作用就越强,对凝血酶抑制作用也就越弱。这样,使得肝素的抗血栓作用与致出血作用能够分离,从而使肝素既保留了抗血栓作用,又降低了出血的负面作用。另外,肝素还具有抗炎作用,可作用于补体系统,抑制补体过度激活,影响滋养细胞增殖及其侵袭力;同时,肝素可以改善微循环,增加血运。因此,根据以上肝素的作用机制,可考虑使用低分子肝素促进POI患者卵巢功能的恢复,但目前并无大样本的数据作为支持,很多学者对于肝素的应用也存在争议。


1.4   中医学治疗    包括中药、针灸、蜡疗等相关的治疗方法。一项对中药复方的Meta研究认为,中药复方对卵巢储备功能低下的疗效较西医有一定优势。中医学认为,卵巢早衰与肝、脾、肾三脏有关,主要责之于肾。国内的一项Meta分析表明,补肾中药在治疗卵巢早衰方面优于单纯西药激素补充治疗,对卵巢功能早衰患者血清激素水平和临床症状均有改善作用。多项随机对照研究也显示补肾中药可以改善卵巢的储备功能。一项关于针灸治疗POI的文献回顾研究显示,不同针灸疗法对POI有即时疗效,可能存在远期疗效,且安全性较好。因此,中药及针灸等中医适宜技术对于POI的治疗有一定的疗效,可适当选择,具体的方案需要中医师根据患者的具体情况进行个体化治疗。


1.5   赠卵    赠卵是目前公认的可用于POI患者助孕的方法,技术上相对简单,其妊娠率要显著高于控制性超促排卵或者使用自身卵子的IVF的妊娠率。但是根据我国人类辅助生殖技术的相关规范:“每位赠卵者最多只能使5 名妇女妊娠”“赠卵只限于人类辅助生殖治疗周期中剩余的卵子,为保障赠卵者的切身利益,应当在其每周期获取成熟卵子>20个,并在保留>15个的基础上进行赠卵”,这一规定大大增加了卵子来源的难度,接受赠卵者经常需要等待很长时间,同时来自不孕症妇女的赠卵的妊娠率也低于正常女性。

2 POI影响生育力的预防  

2.1   炎症损伤    炎症是与免疫密切相关的因素,也是一个导致POI的重要因素之一,因此医生要密切关注。有大量的文献报道指出,炎症与卵巢功能的降低有关。因此,医生需重视患者的炎症状态或相关病史,及时治疗,减少炎症反应带来的功能障碍。


2.2   手术损伤    很多盆腔手术如全子宫切除术、输卵管切除术、卵巢囊肿剥除术等均可能损伤卵巢组织,同时影响卵巢的血供,进而导致POI的发生。医生在手术过程中应重视患者生育力的保护,尽可能减少操作,或改进操作(如采用缝合的方法止血可能比电凝止血对卵巢功能的保护更有利),保护卵巢的血供;在无法避免时也应尽量保留卵巢正常组织,以保留患者今后生育的可能性。


2.3   化疗损伤    恶性肿瘤患者如果进行化疗,应注意大多数化疗药物均可能引起卵巢功能不全,进而影响生育功能。在临床上,推荐使用化疗联合GnRH-a以减少对卵巢功能的损害。一项包括9项研究、366名女性的Meta分析显示,化疗联合GnRH-a的卵巢功能恢复率高于未使用GnRH-a组,化疗联合GnRH-a者再次妊娠率达22%,未使用GnRH-a者再次妊娠率为14%。另外一项针对乳腺癌患者化疗联合GnRH-a的Meta研究也得到类似的结果:使用GnRH-a的月经恢复率显著高于未使用组。GnRH-a使用方式为:大多数使用长效GnRH-a(肌注或皮下注射)3.75mg/4周,也可使用短效,第1 次给药一般在化疗前1~2周。


综上所述,因POI患者病因复杂,个体化问题突出,目前并无统一公认有效的完全恢复POI患者卵巢功能的方法。寻找病因,对原发病根据病因针对性治疗至关重要。改良的促排卵方案可以增加POI患者获得优质卵子的机会。采用药物辅助治疗、中医学治疗等方法可能改善患者的卵巢功能,但目前缺乏大样本的随机对照研究。赠卵是目前公认有效的POI患者助孕的方法,但涉及到卵源紧张、患者接受性以及伦理学等问题,目前很难大范围开展。此外,应重视环境污染及生活方式、情智的调整,改善一般炎症状态,注重代谢性疾病的预防,避免意外妊娠及不必要的盆腔操作,同时在医疗过程中应尽可能地采取一些措施预防医源性POI的发生。


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