卵巢储备功能下降(decreased ovarian reserve,DOR)是指卵巢产生优质卵母细胞的能力减弱，导致生育能力下降，同时伴随性激素的异常。DOR约占不孕症的10%，且呈现不断上升趋势，严重影响着女性的生殖健康和生活质量，若不及时治疗，可进一步发展为卵巢早衰(POF)。

目前，关于DOR的定义，国内外尚未达成共识，临床多采用10IU/L<bFSH<40IU/L水平，结合B超及其他血清学检查评估卵巢储备功能，辅助诊断。

DOR的治疗决策比较复杂，除了考虑患者检测结果，还涉及经济和社会因素。在确定治疗方案前需要考量的问题包括：患者对生殖干预的伦理观念，以及患者对以下情况的顾虑：胚胎遗传学检测、选择性减胎、终止妊娠等。如果没有医疗、经济或其他方面的限制，对35岁且已接受不孕评估的女性应采取更积极的治疗方案：

◆ 若患者卵巢储备功能极低，自身卵母细胞实现活产的结局较差，建议使用供者卵母细胞或其他生育选择，如收养[1,2]。

◆ 对于卵巢储备功能较好，但生育力评估中有其他检测异常的女性（如男性因素、输卵管因素），可直接行IVF，已有证据表明这些女性行IVF的受孕率高于自然受孕或诱导排卵（ovulation induction, OI）联合宫腔内人工授精（Intrauterine insemination, IU）[3-5]。与初始用OI+IU治疗相比，IVF的治疗周期更少、妊娠率更高[6]。

◆ 若患者拒绝行IVF，但卵巢储备充足且其他生育力评估正常，可选择OI+IU。与枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）的OI相比，促性腺激素诱导可提高活产率[7]。然而促性腺激素治疗也会导致多胎妊娠率升高，包括三胎及以上的多胎高危妊娠。因此也有倾向于将CC作为首选药物，并且只有在不成功时才考虑使用促性腺激素治疗。这种差异体现活产与多胎妊娠风险之间的平衡，需要向患者详细告知。

◆ 对于年龄≥35岁的女性，通常采用辅助生殖技术（assisted reproductive technique, ART），研究证实直接行ART可缩短受孕的时间[8]。此外ART还可选择冻存多余胚胎以备将来使用。

期待治疗

35岁及以下的特发性不孕女性，在尝试怀孕一年失败后，每个周期的生育能力稳定在2%，年龄越大、生育能力越低，44岁时生育能力几乎殆尽。因此期待治疗只适合不能接受上述积极疗法的女性。

IVF

IVF主要步骤包括激素刺激排卵、取卵、卵母细胞受精，然后将一个或多个胚胎植入女性子宫腔内着床、发育。与自然受孕一样，患者使用自己的卵子时，其年龄增加会对胚胎移植后的活产率产生负面影响，这种影响在≥40岁的女性中尤为明显。

IVF目标是取得比正常排卵数量更多的卵母细胞，因为可获得的卵母细胞数量较多，所以得到的胚胎比自然排卵周期的胚胎多。有证据表明胚胎发育的模式与其基因有关[9]。对于希望接受辅助生殖治疗的女性，采用IVF代替OI能提高妊娠率，减少治疗周期[6]。然而卵巢储备极低的女性不太适合IVF，因为IVF成功率是基于获得比正常排卵更多的卵母细胞，对于AMH低、FSH高、AFC低的女性，窦状卵泡数量少就可导致募集多个卵泡失败。如果预计取得的卵母细胞少于4-5个，IVF可能会失败。

美国生殖医学会指南根据女性获得卵母细胞时的年龄提供了相应的胚胎移植数量[10]。指南是基于队列的预测，不能精确判断个体的生育结局。虽然移植更多胚胎能增加妊娠的可能性，但随着移植胚胎数量增多，多胎妊娠的可能性也更高。可以通过移植前遗传学检测或着床后选择性减胎避免多胎妊娠。

美国辅助生殖技术协会按女性年龄分层报告了IVF预期结局。按患者年龄分层是因为年龄是最重要的预后因素。小于35岁的女性，通过1个IVF周期实现活产的几率约为50%。年龄越大，IVF活产率越低，35-37岁的女性为40%；38-40岁的女性为25%；41-42岁的女性为12%；43岁以后活产的可能性降至5%以下，因此许多生殖中心在女性44岁后不会采用自体卵母细胞的IVF[11]。

供者卵母细胞

如果女性卵巢储备低下，经历过多次失败周期，用新鲜或冷冻供者卵母细胞治疗的活产率约为50%[13,14]。年龄越大、DOR发病率越高，因此使用供者卵母细胞来实现妊娠的比例也随年龄增加。美国2012-2014年ART统计数据显示：45-49岁女性中有36%的活产来自供者卵母细胞，而50岁女性中该比例増至74%。相比之下35-39岁女性的新生儿中，仅有0.4%来自供者卵母细胞[15]。

中医药

考虑到国情和社会伦理，中国高龄不孕女性更倾向于选择自体卵母细胞来实现生育，目前西医治疗尚无办法突破这一瓶颈。中医药治疗（周期疗法、单方验方、针灸等）具有多系统、多环节、多靶点、整体调控的特点，可以提高卵巢对促性腺激素的反应性和卵巢中激素受体的含量，从而改善卵巢储备功能。

研究证实，中药（和颜坤泰胶囊）可以有效提高卵巢储备，在助孕前对卵巢低反应患者联合COC治疗可增加获卵数、优质胚胎数，提高受精率，改善妊娠结局[16,17]，可为DOR及POR患者带来新的治疗选择和希望，值得临床推广使用。

参考文献：

1. Reijnders I F, Nelen W L D M, Inthout J, et al. The value of Anti-Müllerian hormone in low and extremely low ovarian reserve in relation to live birth after in vitro fertilization[J]. European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology, 2016, 200:45-50.

2. Devine K, Mumford SL, Wu M, et al. Diminished ovarian reserve in the United States assisted reproductive technology population: diagnostic trends among 181,536 cycles from the Society for Assisted Reproductive

3. Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science 1986; 233:1389.

4. Farhi J, Ben-Haroush A, Lande Y, Fisch B. Role of treatment with ovarian stimulation and intrauterine insemination in women with unilateral tubal occlusion diagnosed by hysterosalpingography. Fertil Steril 2007; 88:396.

5. Society for Assisted Reproductive Technology. National summary report, 20 14. www.sartcorsonline.com/rptCSR_PublicMultYear.aspx?ClinicPKID=0

6. Goldman MB, Thornton KL, Ryley D, et al. A randomized clinical trial to determine optimal infertility treatment in older couples: The Forty and Over Treatment Trial (FORT-T). Fertil Steril 2014; 101:1574.

7. Diamond MP, Legro RS, Coutifaris C, et al. Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility. N Engl J Med 2015; 373:1230.

8. Reindollar RH, Regan MM, Neumann PJ, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility: the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertil Steril 2010; 94:888.

9. Strauss J, Barbieri R. Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology, 6th ed, Else vier, 2009.

10. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: ASRM@asrm.org, Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. Guidance on the limits to the number of embryos to transfer: a committee opinion. Fertil Steril 2017; 107:901.

11. Sunderam S, Kissin DM, Zhang Y, et al. Assisted Reproductive Technology Surveillance-United States, 2016. MMWR Surveill Summ 2019; 68:1.

12. Scott RT Jr, Ferry K, Su J, et al. Comprehensive chromosome screening is highly predictive of the reproductive potential of human embryos: a prospective, blinded, nonselection study. Fertil Steril 2012; 97:870.

13. Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: ASRM@asrm.org, Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Oocyte or embryo donation to women of advanced reproductive age: An Ethics Committee opinion. Fertil Steril 2016; 106: e3.

14. Yeh JS, Steward RG, Dude AM, et al. Pregnancy rates in donor oocyte cycles compared to similar autologous in vitro fertilization cycles: an analysis of 26,457 fresh cycles from the Society for Assisted Reproductive Technology. Fertil Steril 2014; 102:399.

15. Levine AD, Boulet SL, Kissin DM. Contribution of Assisted Reproductive Technology to Overall Births by Maternal Age in the United States, 2012- 2014. JAMA 2017; 317:1272.

16. Gao Hui, Xia Tian, Ma Ruihong et al. J Tradit Chin Med 2017 August 15; 37(4): 530-537.

17. 连方, 姜晓媛. 坤泰胶囊对体外受精卵巢低反应患者获卵数、卵细胞及胚胎质量的影响[J]. 中国中西医结合杂志, 2014, 34(8): 917-921.

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