作者：吴洁，南京医科大学第一附属医院

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或月经稀发至少4个月）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征，间隔＞4周连续2次FSH＞25U/L。POI病因复杂，包括遗传因素、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等，约50%~70%的POI病因尚不明确。

1    POI的诊断

1.1    诊断标准    

年龄<40 岁，出现停经或月经稀发至少4个月，并连续2次间隔 4 周以上的FSH>25U/L可诊断为POI。

1.2    临床表现    

POI患者常出现月经改变，主要表现为停经或月经稀发，部分患者有潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠不佳、情绪改变、注意力不能集中、尿频、性欲低下、乏力等雌激素缺乏症状，其临床症状的严重程度各不相同。年轻患者症状较轻，手术导致的医源性POI患者通常症状较重，持续时间更长；有些POI患者没有任何症状。此外，有研究表明，与自然绝经女性相同，POI患者易发生骨质疏松、血脂异常、血压波动及心血管疾病。

1.3    其他指标   

抗苗勒管激素（AMH）水平的下降可辅助诊断POI，因为AMH可间接反映卵巢内的卵泡数量，是卵巢储备更直接的指标。另外，经阴道超声检查卵巢的大小及窦卵泡数目也作为评估和诊断POI的重要指标之一。腹腔镜检查和卵巢活检等在POI诊断中有一定价值，但尚未被广泛应用。

2    POI的遗传学病因

2.1    染色体异常    

染色体异常是POI主要病因之一。POI患者中，染色体异常在原发性闭经中占50%，继发性闭经中占13%。研究表明，10%~12%的POI患者存在染色体异常，其中94%为X染色体异常（X染色体结构异常或X染色体非整倍体）。1条性染色体全部缺失（45，XO）或部分缺失，为特纳综合征；少数患者为多X染色体，往往表现为POI伴有智力低下；少数POI患者存在Y染色体，性腺肿瘤的发生风险会增加，应尽早切除其性腺。由于女性卵巢功能的正常发挥依赖于2条结构正常的X染色体，POI患者X染色体短臂（Xp）缺失经常涉及短臂近端Xp11.2~p22.1，提示该区域对卵巢功能具有重要作用。通过对X染色体长臂（Xq）缺失及X-常染色体易位的研究，显示Xq上存在维持卵巢正常功能的关键区域Xq13.3~ q26/q27，该区域分别被命名为POF1（Xq26~q28）和POF2（Xq13~q21），大多数平衡易位断裂点位于POF2区域。

关于脆性X智力低下基因（FMR1）前突变（premutation）与POI发生之间的关系，一般认为，FMR1 基因的三核苷酸重复序列CGG在正常人群中为8~50拷贝数的前突变，当CGG达到200~1000拷贝数的全突变时可导致智力障碍，发生脆性X综合征。如携带前突变为55~200拷贝数的女性POI的发病风险增加13%~26%，但一般不会有智力异常。

常染色体异常与POI发生的相关性研究较少，目前仍未确定。如半乳糖血症为先天性常染色体异常疾病，与 POI发生的高风险性有一定关系。既往有报道13、14、18、21号染色体三体及相互易位的患者，但仍未确定其为POI的致病基因。因此，目前并不推荐POI患者行常染色体基因突变的筛查，除非有证据支持的特异性突变，如睑裂狭小-内眦赘皮-上睑下垂综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）。

2.2    POI相关基因突变    

一系列与POI有关的基因突变可能与其发病存在相关性，包括卵泡发育特异性转录因子（如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2 基因）、卵泡发育的相关转化生长因子［如BMP15、GDF9、抑制素A（INHA）基因］、激素合成的相关基因（如FSH、FSHR、LH、LHR基因）等。

NR5A1基因编码类固醇生成因子SF1，在卵巢类固醇生成、卵泡生长成熟过程中发挥重要作用，突变率约1.4%~3.8%。同一杂合NR51A基因变异可以由46，XX的POI或生育力正常的女性传递给男性子代，类似于X连锁显性遗传模式，提示对POI患者行NR5A1基因突变筛查，有利于散发型POI的遗传咨询和生育指导。NOBOX系卵母细胞特异性的同源核转录因子，NOBOX突变影响同源盒结构域与DNA结合元件结合，或影响NOBOX对下游调控基因GDF9的转录激活，NOBOX基因突变导致POI发生具有种族异质性。FOXL2基因是叉头转录因子家族重要成员，可调节卵巢颗粒细胞的增殖分化和类固醇生成，近期国内学者研究发现，FOXL2基因的一种新的杂合插入/缺失突变（c.19_95del，a 77-bp deletion）与家系BPES及POI发生相关。

BMP l5、GDF9及INHA均为转化生长因子β超家族成员，调节颗粒细胞的生长分化，参与卵泡发育。研究报道，BMP15突变发生率约为1.5%~15%，多数突变位于蛋白前区域，导致BMP15蛋白生物活性降低，继而影响卵泡发育，与POI发生有关。GDF9基因突变率为1.4%，主要影响蛋白前区域的编码序列，可参与POI的发生。关于POI与INHA基因之间的关系目前国内外研究结果尚不一致。我们进行的一项Meta分析结果显示，BMP15 538G>A基因突变与卵巢早衰发病风险的增加密切相关，INHA 769G>A突变（亚洲人种）与卵巢早衰发病风险的增加相关，而INHA 124A>G多态性却可能使卵巢早衰的发生风险下降。

近年来研究发现，减数分裂基因的变异与POI的发生关系密切，如减数分裂过程中发生异常，可导致流产、出生缺陷、不孕等，这其中可能存在引起卵细胞发育异常的基因突变。目前文献报道的与POI相关的减数分裂基因有HFM1、MCM9、MCM8、STAG3、SYCE1、DMC1、MSH5、SPO11等基因。HFM1基因编码DNA解螺旋酶，2013年Wang等对一中国汉族POI家系进行全外显子测序分析发现，1对姐妹POI患者同时存在HFM1基因的复合杂合突变，随后的小样本散发性POI患者中又发现1例患者同样存在HFM1基因的复合杂合突变，在扩大样本量的研究中进一步证实了POI与HFM1突变（9/138）的关系密切。

MCM8与MCM9在双链断裂修复、复制叉的维持、DNA损伤修复中起着重要的作用。基础动物实验研究显示，Mcm9-/-小鼠卵巢内完全缺乏卵母细胞。在几个原发闭经的家系中发现患者存在MCM9基因的纯合突变，然而在109例散发性POI患者中，并未发现MCM9基因纯合突变。Mcm8-/-小鼠卵泡发育至初级卵母细胞时就发生停滞，成年期卵巢中不能观察到卵泡，且易并发卵巢腺瘤。在几个家系的研究中，亦发现MCM8基因突变与闭经、POI相关，但该基因与POI发生的具体关系尚未阐明，有待进一步研究。

STAG3基因则是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一，在姐妹染色单体正确连接中起关键作用。有研究发现，Stag3-/-的小鼠卵母细胞在1周龄时已耗竭。SYCE1在减数分裂早期染色体联合、交叉、重组中起重要作用，是联会复合体的组成部分，可能与POI的发生有关。有报道显示，纯合基因敲除SYCE1的小鼠表现为不孕，卵巢极小几乎不含卵母细胞。在89例POI患者中发现1例SYCE1基因突变；在1个近亲家系中，发现2例POI患者存在SYCE1纯合突变。最新Moriwaki等报道，通过对1个POI家系研究，发现RNA聚合酶Ⅱ（POLR2C）基因亚基杂合无义突变是POI发生的潜在病因。国内一篇关于ABO血型与卵巢储备功能Meta分析结果提示，ABO血型与血清FSH及AMH均无明显相关性。

总之，尽管POI的遗传学病因进展较多，但因POI发病率较低及检测技术限制，目前多采用单种族、小样本、单个候选基因进行分析，研究结果在不同种族间差异较大甚至可能相悖，并且缺乏对相关基因功能的验证，仍待进一步研究证实。